Nach einer schweren Pest-Epidemie gilt es in Frankreich (im Jahr 1349) ein neues Problem zu überstehen: Ratten, Abertausende von Ratten. In den von Krankheiten verwüsteten Dörfern, auf den Feldern und in den ländlichen Gebieten frisst sich eine unkontrollierbare und gefräßige Rattenmeute unerbittlich voran. Die Kreaturen verschlingen alles auf ihrem Weg, um ihren endlosen Hunger zu stillen – und ihre Zahl steigt weiter und weiter …

In diesem düsteren Szenario versuchen die beiden Waisenkinder Amicia und (ihr Bruder) Hugo irgendwie zu überleben und nicht von den Rattenschwärmern aufgefressen zu werden. Das Rattenmeer können Amicia und ihr Bruder durch Feuer (Fackeln, Laternen) auf Abstand halten – oder man sorgt für Ablenkung, zum Beispiel mithilfe von „Nahrung“. Hierzu lassen sich an Bäumen aufgeknüpfte Leichen mit der Steinschleuder herunterschießen – oder man zerstört die Laternen von Soldaten, die in dem Gebiet patrouillieren – oder man erstickt die Feuer, die eigentlich zum Schutz dienen sollten. Amicia und Hugo können sich kurzzeitig aufteilen und so an zwei unterschiedlichen Stellen im Level kleine Rätsel lösen oder Feuer entzünden. Allzu lange dürfen sie allerdings nicht getrennt sein, da Hugo sonst Angst bekommt und in Panik verfällt.

A Plague Tale: Innocence wird von den Entwicklern als Action-Adventure (aus der Verfolgerperspektive) mit Schleich- und Rätsel-Elementen beschrieben. Bei einer Präsentation erklärte einer der Entwickler vom Studio Asobo, dass sie sehr lange an der Schwarmdarstellung und der großen Anzahl der Rattenmeute gearbeitet hätten. Das Spiel soll im 2019 für PC, PlayStation 4 und Xbox One erscheinen.

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